동국대 약학대학 김상건 교수팀은 알코올성 간질환의 악화 과정에서 발생하는 과도한 지질의 축적 기전을 규명함으로써 핵심 조절인자 발굴에 성공했다. 이번 연구 성과를 담은 논문은 자연과학 분야의 SCI급 저명 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF=17.694)’ 10월 14일자에 게재됐다.

논문명은 ‘Induction of the hepatic aryl hydrocarbon receptor by alcohol dysregulates autophagy and phospholipid metabolism via PPP2R2D’이며 동국대 김상건 교수가 교신저자로, 서울대 의과대학 김윤석 박사가 제1저자로 참여했다.

알코올은 전 세계적으로 오랜 기간 동안 소비 돼 왔으며 의존성을 유발하는 정신 활성 물질이다. 무분별한 음주는 200가지 이상의 질병 발생과 연관이 있으며 특히 간경화, 암, 정신 및 행동 장애를 일으킬 수 있다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 2016년 기준으로 전 세계 사망자의 약 5.3%가 알코올 남용으로 사망했다. 우리나라에서는 2020년 인구 10만 명 당 10명에 해당하는 수치로 알코올 관련 사망자가 발생했다. 그럼에도 불구하고 금주 외에 알코올성 간질환을 성공적으로 치료할 방법은 거의 없는 실정이다.

알코올성 간질환 초기 특징 중 하나는 과도한 지질 축적에 의한 지방간이다. 지금까지 알코올성 지방간은 양성 상태(benign condition)로 여겨져 왔으나 최근 연구들에서 간염 바이러스, 당뇨 및 담배와 같은 다른 요인이 공존하는 경우 간염, 섬유증, 간경변, 간암으로 진행될 수 있는 잠재적인 병리학적 상태임이 밝혀졌다. 더욱이 만성적인 알코올 섭취는 에너지를 생성하는 세포 소기관인 미토콘드리아를 손상시키고 간세포의 사멸을 유도할 수 있다. 따라서 알코올성 간질환 치료를 위해 지방 축적과 미토콘드리아의 기능개선 기전을 이해하는 것은 매우 중요하다.

자가포식(autophagy)은 손상된 세포 소기관, 지질, 단백질 등을 제거하여 미토콘드리아의 활성과 세포 내 항상성을 유지하는 작용으로서, 자가포식의 기능저하는 대사 장애와 같은 질환을 유발할 수 있다. 특히 알코올성 간질환 치료 접근방법으로 자가포식이 대두되고 있으나 아직 조절 기전이 명확히 규명되지 않았다.

이번 연구에서 연구팀은 핵수용체인 AhR이 알코올 간질환에서 자가포식을 조절하는 핵심인자임을 새롭게 밝혔다. 구체적으로, 알코올성 지방간을 유발할 경우 간세포 특이적으로 AhR 유전자가 결손된 생쥐의 간에서 자가포식 회복됐고, 지질의 축적과 미토콘드리아 기능이 개선됐다.

핵수용체는 리간드와의 결합을 통해 활성화되는데, AhR의 내인성 리간드는 카이뉴레닌(kynurenine)으로 필수 아미노산인 트립토판(tryptophan)의 대사체로 알려져 있다. 연구진은 대사체학 분석 기술(metabolomics)을 통해 알코올의 섭취가 카이뉴레닌의 생성을 증가시킨다는 것을 확인했으며 카이뉴레닌에 의하여 자가포식이 억제됨을 밝혔다.

또한 연구팀은 RNA 유전자 배열 순서 분석기술(RNA sequencing)과 세포, 동물실험을 통해 AhR의 타깃 및 하위기전을 밝혔으며 알코올성 간질환 환자의 시료를 분석하여 증명을 공고히 했다.

동국대 약학대학 김상건 교수는 “알코올성 간질환의 복합적인 병인론과 충분히 규명되지 않은 간손상 기전으로 인하여 여전히 치료 약물의 개발이 늦어지고 있다”며 “이번 연구는 알코올에 의한 자가포식, 지질대사, 미토콘드리아의 기능 조절의 분자적 기전에 대해 상세히 밝힘으로써 알코올성 간질환의 새로운 치료적 타깃을 제시했다는 점에서 의미가 있다”고 밝혔다. 이어 “이 연구가 알코올성 간질환의 학문적 이해와 더불어 진단 및 치료 기술개발에 활용되기를 기대한다”고 전했다.

한편, 이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐다.